| 第 50 卷第 2 期 |  | Vol. 50 No. 2 | | 2020 年 4 月 | Apr 2020 |
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所屬欄目：醫藥及中間體
2，7-二氮雜-螺［3，5］壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成 |
| 胡 濤，梁慧興，羅宏軍
（揚子江藥業(yè)集團有限公司，江蘇 泰州 225321） |
| 摘 要：報道了2，7-二氮雜-螺［3，5］壬烷-2-甲酸叔丁酯一種新的合成方法。以雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（1）為起始原料，經(jīng)氮芐基化后與氰乙酸乙酯雙烷基化生成4，4-雙取代的N-芐基哌啶（3），哌啶甲酸乙酸酯（3）經(jīng)硼氫化鈉還原成羥基化合物（4），隨后對甲苯磺�；苫撬狨ィ�5），氰基經(jīng)氫化鋁鋰還原后發(fā)生分子內協(xié)同反應環(huán)化成2-氮雜螺環(huán)丁烷（6），經(jīng)與二碳酸叔丁酯反應生成2-N-Boc產(chǎn)物（7），最后氫解脫去芐基等7步反應得到標題化合物2，7-二氮雜-螺［3，5］壬烷-2-甲酸叔丁酯，總收率為36%，1H NMR和MS確證了中間體和目標產(chǎn)物結構。 |
| 關(guān)鍵詞：雙（2-氯乙基）胺；氰乙酸乙酯；硼氫化鈉；氫化鋁鋰；氮螺雜環(huán)丁烷 |
| 中圖分類(lèi)號：TQ463 文獻標識碼：A 文章編號：1009-9212（2020）02-0041-04 |
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| Synthesis of 2,7-Diaza-spiro[3,5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester |
| HU Tao, LIANG Hui-xing, LUO Hong-jun
(Yangtze River Pharmaceutical Group Co.,Ltd., Taizhou, 225321, China) |
| Abstract：A novel synthetic approach of 2,7-diaza-spiro[3,5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester was described. N-Benzylation product 2 of bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride 1 was reacted with ethyl 2-cyanoacetate, giving 1-benzyl-4-cyano-4-ethoxycarbonylpiperidine 3. This ester was reduced into alcohol 4 with sodium tetrahydroborate and the following sulfonylation with 4-methylbenzenesulfonyl chloride provided Tos product 5. The subsequent reduction with lithium aluminum hydride gave intra-cyclized aztidine 6, followed by Boc carboxylation and hydrogenolysis debenzyl afforded titled compound TM with an overall yield of 36%. The related intermediates and compounds were confirmed by 1H NMR and MS. |
| Key words：bis(2-chloroethyl)amine; ethyl 2-cyanoacetate; sodium tetrahydroborate; lithium aluminum hydride; spiro aztidine |
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作者簡(jiǎn)介：胡 濤（1975-），男，河南信陽(yáng)人，高級工程師，博士，主要從事藥物合成及工藝開(kāi)發(fā)研究（E-mail：hutao@yangzijiang.com）。
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收稿日期：2019-11-06
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