| 第 51 卷第 1 期 |  | Vol. 51 No. 1 | | 2021 年 2 月 | Feb 2021 |
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所屬欄目：醫藥及中間體
多替拉韋關(guān)鍵中間體的合成工藝優(yōu)化 |
| 樊印波1，2，韓永飛1，2，蘇 楓1，2，馮祥龍1，2，王世輝1，2*
（1．寧波諾柏醫藥有限公司，浙江 寧波 315000；2. 浙江朗華制藥有限公司，浙江 臺州 318000） |
| 摘 要：以4-甲氧基乙酰乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)N，N-二甲基甲酰胺-二甲基羧醛（DMF-DMA）縮合、氨基乙醛縮二甲醇取代后，與草酸二甲酯在甲醇鈉催化下環(huán)合，最后在氫氧化鋰甲醇溶液中經(jīng)單酯水解得多替拉韋關(guān)鍵中間體1-（2，2-二甲氧基乙基）-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-羧酸粗品，經(jīng)乙酸乙酯／正庚烷重結晶純化后純度達到99.9%，優(yōu)化后的4步總收率為60.5%。同時(shí)制備了工藝中產(chǎn)生的雙水解雜質(zhì)A，并對其進(jìn)行了MS、NMR確證。 |
| 關(guān)鍵詞：多替拉韋關(guān)鍵中間體；工藝優(yōu)化；合成；雜質(zhì) |
| 中圖分類(lèi)號：TQ460.6 文獻標識碼：A 文章編號：1009-9212（2021）01-0015-04 |
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| Optimized Process of Dolutegravir Intermediate |
| FAN Yin-bo1,2, HAN Yong-fei1,2, SU Feng1,2, FENG Xiang-long1,2, WANG Shi-hui1,2*
(1. Ningbo Nuobai Pharmaceutical Co.,Ltd., Ningbo 315000, China; 2. Zhejiang Langhua Pharmaceutical Co.,Ltd., Taizhou 318000, China) |
| Abstract：The key intermediate of Dolutegravir, 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxyl-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid was prepared through a four-step process including DMF-DMA condensation reaction, substitution reaction with 2,2-dimethoxyethylamine, cyclization with dimethyl oxalate, and finally mono-hydrolysis using LiOH, recrystallization from EA/heptane system with a purity of 99.9% and a total molar yield of 60.5%. Meanwhile, the impurity IMP-A from hydrolysis was identified using MS and NMR. |
| Key words：dolutegravir intermediate; process optimization; synthesis; impurity |
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作者簡(jiǎn)介：樊印波（1989—），男，河北沙河人，博士，研究方向：原料藥及中間體的工藝開(kāi)發(fā)（E-mail：bordyfan@126.com）。
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收稿日期：2021-01-13
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