| 第 52 卷第 6 期 |  | Vol. 52 No. 6 | | 2022 年 12 月 | Dec 2022 |
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所屬欄目：醫藥及中間體
拉米地坦關(guān)鍵中間體合成工藝改進(jìn) |
| 張 堃1，張寬才1，何登坤1，李 雯2，3*
（1. 江蘇九旭藥業(yè)有限公司，江蘇 徐州 221200；2. 鄭州大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州 450001；3. 藥物關(guān)鍵制備技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室 新藥創(chuàng )制與藥物安全性評價(jià)河南省協(xié)同創(chuàng )新中心和河南省藥品質(zhì)量控制與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗室，河南 鄭州 450000） |
| 摘 要：以2-溴-6-（1-甲基哌啶-4-基羰基）吡啶為原料，微量氧化亞銅為催化劑，氨水為氨源，在常壓和80~90 ℃條件下反應4 h，可制得2-氨基-6-（1-甲基哌啶-4-基羰基）吡啶，經(jīng)與鹽酸成鹽后獲得拉米地坦合成的關(guān)鍵中間體2-氨基-6-（1-甲基哌啶-4-基羰基）吡啶雙鹽酸鹽。該方法采用氨水替代高危試劑液氨，規避了高壓條件，收率可達70%，產(chǎn)品HPLC純度可達98%以上。其合成工藝具有反應條件溫和，操作簡(jiǎn)便易行，不需要高壓設備，符合綠色化學(xué)理念，適合規�；苽涞膬�(yōu)點(diǎn)。 |
| 關(guān)鍵詞：拉米地坦；中間體；2-氨基-6-（1-甲基哌啶-4-基羰基）吡啶；工藝優(yōu)化 |
| 中圖分類(lèi)號：R917 文獻標識碼：A 文章編號：1009-9212（2022）06-0038-04 |
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| Process for the Synthesis of Key Intermediates of Lasmiditan |
| ZHANG Kun1, ZHANG Kuan-cai1, HE Deng-kun1, LI Wen2,3*
(1. Jiangsu Jiuxu Pharmaceutical Co., Ltd., Xuzhou 221200, China; 2. School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China; 3. Key Laboratory of Advanced Drug Preparation Technologies, Ministry of Education & Collaborative Innovation Center of New Drug Research and Safety Evaluation, Henan Province & Key Laboratory of Henan Province for Drug Quality and Evaluation, Zhengzhou 450000, China) |
| Abstract：The key intermediate for the synthesis of lamidirtan 2-amino-6-(1-methyl piperidine-4-ylcarbonyl)pyridine was prepared from the reaction between 2-bromo-6-(1-methyl piperidine-4-ylcarbonyl)pyridine and 2-bromo-6-(1-methyl piperidine-4-ylcarbonyl)pyridine under normal pressure at a temperature of 80~90 ℃ using trace of cuperous oxide as catalyst and ammonia water as ammonia source for 4 h. The target intermediate was obtained after salt formation with hydrochloric acid. In this method water solution of ammonia replaced high risk reagent liquid ammonia to avoid high pressure conditions with a yield of 70% and the HPLC purity of 98%. This method has the advantages including mild reaction conditions, simple operation, no need of high-pressure equipment, and suitable for large-scale preparation. |
| Key words：Lasmiditan; intermediate; 2-amino-6-(1-methylpiperidine-4-ylcarbonyl)pyridine; process optimization |
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基金項目：河南省科技廳科技攻關(guān)項目（222102310279）。
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作者簡(jiǎn)介：張 堃（1983—），男，河南周口人，研究方向：化學(xué)藥品的研制開(kāi)發(fā)及相關(guān)的質(zhì)量研究工作（E-mail：32317520@qq.com）。
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聯(lián) 系 人：李 雯，教授，博士，研究方向：藥物合成與晶型研究、藥品質(zhì)量分析與質(zhì)量標準方面的研究（E-mail：liwen@zzu.edu.cn）。
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收稿日期：2022-10-08
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